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COMENTARIOS DE PRENSA CIENTÍFICA

7- Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer

David Cunningham, William H. Allum, Sally P. Stenning, Jeremy N. Thompson, Cornelis J.H. Van de Velde, Marianne Nicolson, J. Howard Scarffe, Fiona J. Lofts, Stephen J. Falk, Timothy J. Iveson, David B. Smith, Ruth E. Langley, Monica Verma, Simon Weeden, and Yu Jo Chua, for the MAGIC Trial Participants

New England Journal of Medicine Vol 355, Nº 1: 11-22; 2006.

Background
A regimen of epirubicin, cisplatin, and infused fluorouracil (ECF) improves survival among patients with incurable locally advanced or metastatic gastric adenocarcinoma. We assessed whether the addition of a perioperative regimen of ECF to surgery improves outcomes among patients with potentially curable gastric cancer.

Methods
We randomly assigned patients with resectable adenocarcinoma of the stomach, esophagogastric junction, or lower esophagus to either perioperative chemotherapy and surgery (250 patients) or surgery alone (253 patients). Chemotherapy consisted of three preoperative and three postoperative cycles of intravenous epirubicin (50 mg per square meter of body-surface area) and cisplatin (60 mg per square meter) on day 1, and a continuous intravenous infusion of fluorouracil (200 mg per square meter per day) for 21 days. The primary end point was overall survival.

Results
ECF-related adverse effects were similar to those previously reported among patients with advanced gastric cancer. Rates of postoperative complications were similar in the perioperative-chemotherapy group and the surgery group (46 percent and 45 percent, respectively), as were the numbers of deaths within 30 days after surgery. The resected tumors were significantly smaller and less advanced in the perioperative-chemotherapy group. With a median follow-up of four years, 149 patients in the perioperative-chemotherapy group and 170 in the surgery group had died. As compared with the surgery group, the perioperative-chemotherapy group had a higher likelihood of overall survival (hazard ratio for death, 0.75; 95 percent confidence interval, 0.60 to 0.93; P = 0.009; five-year survival rate, 36 percent vs. 23 percent) and of progression-free survival (hazard ratio for progression, 0.66; 95 percent confidence interval, 0.53 to 0.81; P<0.001).

Conclusions
In patients with operable gastric or lower esophageal adenocarcinomas, a perioperative regimen of ECF decreased tumor size and stage and significantly improved progression-free and overall survival.

COMENTARIO DE LA LITERATURA
Cristina Grávalos Castro

Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

El cáncer gástrico constituye un importante problema de salud porque es el 10% de todas las neoplasias malignas diagnosticadas anualmente en el mundo y el responsable del 12% de las muertes por cáncer 1. El pronóstico depende del estadio. Los tumores localizados (IA), infrecuentes en Occidente, tienen una supervivencia global (SG) a 5 años cercana al 80-90%, pero cuando existe infiltración más allá de la submucosa la supervivencia desciende al 20-30% (estadio II 34%; IIIA 20%; IIIB 8%; IV 7%) 2. Para aumentar estas bajas tasas de curación se han diseñado técnicas quirúrgicas más radicales y se ha investigado la eficacia de la radioterapia (RT), la quimioterapia (QT) y/o la inmunoterapia complementarias.

Desafortunadamente, una cirugía más agresiva no conlleva una mejor evolución. En tres estudios aleatorizados no se observa beneficio en la supervivencia con la gastrectomía total versus ( vs ) la gastrectomía subtotal 3, 4, 5. Las recomendaciones actuales basadas en la evidencia del tratamiento quirúrgico del cáncer gástrico incluyen la resección con márgenes negativos (proximal, distal y radial) y evitar la gastrectomía total rutinaria, la pancreatectomía y la esplenectomía a menos que sean necesarias para obtener márgenes libres. En cuanto a la linfadenectomía, los japoneses defienden la D 2 frente a la D 1 pero dos estudios randomizados europeos encuentran mayor morbimortalidad perioperatoria con la D 2 sin aumento de la supervivencia 6, 7. Por tanto, y aunque algunos cirujanos son partidarios de la D 2, la linfadenectomía D1 es la técnica estándar en Occidente. En esta línea, Jansen y col 8 defienden la gastrectomía con linfadenectomía D1 pero resecando de entre 20 y 25 ganglios.

Estudios sobre laparotomías de “second-look” refieren que el fracaso loco-regional (lecho de gastrectomía, anastomosis o ganglios regionales) aparece hasta en el 87% de los casos, siendo el único lugar de recaída en el 53% 9. El reconocimiento de esta alta incidencia de fallo loco-regional motivó que se explorara la radioterapia adyuvante. Los estudios del British Stomach Cancer Group 10, que aleatorizó a 298 pacientes a radioterapia externa adyuvante u observación tras cirugía, y del National Cancer Institute 11, que randomizó 60 pacientes a radioterapia intraoperatoria ((IORT) vs no IORT, demostraron que la radioterapia no aumenta la supervivencia, aunque mejora el control loco-regional.

La quimioterapia se ha investigado en sus diferentes modalidades. La utilidad de la QT intraperitoneal y de la inmunoquimioterapia es controvertida. Al igual que en otros cánceres, la mayoría de los ensayos clínicos se han centrado en la quimioterapia sistémica . Al menos cuatro meta-análisis han examinado el impacto de la QT postoperatoria después de la resección completa, encontrando solo un modesto aumento de la SG 12, 13, 14, si bien los meta-análisis mas recientes sugieren un incremento del 20%-28% 15. En la interpretación de estos datos deben tenerse en cuenta las limitaciones habituales de los meta-análisis: sesgo en la publicación, diferencias en la población de pacientes y en los criterios de inclusión, y diseño no randomizado16. Además, ningún estudio aleatorizado prospectivo individual ha demostrado una evidencia convincente a favor de la QT adyuvante sola. Por estas razones, la resección quirúrgica seguida de observación ha sido considerada el tratamiento estándar del cáncer gástrico localmente avanzado hasta la publicación de los resultados del SWOG 9008/Intergroup (INT) 0116.

En el INT0116 , Macdonald y col 17 aleatorizaron 556 pacientes, con estadios resecados IB a IV M0 de cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE), a cirugía sola o cirugía y quimiorradioterapia (QT-RT) adyuvante . La QT consistió en .5 ciclos de 5Fluorouracilo (5FU) y leucovorin (LV), en bolo, con RT concomitante entre el 2º y el 3º ciclos. La supervivencia global y la supervivencia libre de recaída fueron estadísticamente mejores en el grupo de QT-RT. Con una mediana de seguimiento de 7.4 años, se mantiene la ventaja significativa de la QT-RT vs cirugía sola, tanto en la supervivencia libre de enfermedad (30 meses vs 19 meses, p < 0.001) como en la SG (35 meses vs 26 meses, p = 0.006)18. Además, no se refieren efectos secundarios tardíos por la quimiorradioterapia. Aspectos ampliamente debatidos del INT0116 han sido si la QT-RT únicamente sirvió para mejorar las deficiencias de una cirugía subóptima, ya que el 54% de los pacientes tuvieron una linfadenectomía D0 (< 7 ganglios identificados en la pieza quirúrgica) y el esquema de quimioterapia empleado, 5FU/LV bolo Clínica Mayo, que tiene escasa actividad en enfermedad metastática. Por otro lado, es posible que no todos los pacientes requirieran radioterapia. Los tumores iniciales extirpados con amplios márgenes quirúrgicos, linfadenectomías D1 o D2, y sin evidencia histológica de infiltración ganglionar tienen bajo riesgo de recaída local y quizá no necesiten RT. A pesar de estas y otras limitaciones, el esquema de quimiorradioterapia del INT 0116 se ha consolidado como el tratamiento adyuvante estándar.

El British MRC Adjuvant Gastric Cancer Infusional Chemotherapy ( MAGIC ) Trial, liderado por D. Cunningham, ha modificado notablemente este panorama al abrir otra alternativa terapéutica: la quimioterapia perioperatoria con ECF (epirubicina, cisplatino y 5-fluorouracilo en infusión continua). El objetivo principal del MAGIC es comparar la supervivencia global de los pacientes tratados con ECF (3 ciclos pre y 3 ciclos postoperatorios) vs cirugía sola. Los objetivos secundarios son comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) y la calidad de vida, conocer la opinión de los cirujanos sobre si la cirugía fue curativa, y determinar la disminución del estadio patológico y quirúrgico con la QT. Entre los criterios de inclusión destacan: estado general (OMS) 0-1, adenocarcinoma de estómago, UGE o tercio inferior de esófago resecable, estadio >= II y ausencia de metástasis a distancia. En cuanto a la técnica quirúrgica, la gastrectomía tenía que ser subtotal o total, con un margen libre macroscópico de 3 cm , y la linfadenectomía quedaba a criterio del cirujano. El estudio fue diseñado para detectar un incremento absoluto en la supervivencia del 15% con la QT perioperatoria, con una potencia estadística del 90%. Entre julio/94 y abril/04, se randomizaron 503 pacientes. Las características basales estaban bien balanceadas entre los dos grupos. De los 250 pacientes asignados a ECF, solo 104 (41.6%) completaron los 6 ciclos. La causa principal de suspensión de la QT preoperatoria fue la toxicidad (n= 12) y hubo dos muertes por progresión precoz. Las razones de no empezar el ECF postoperatorio fueron progresión o muerte precoz (37), complicaciones postoperatorias (10), toxicidad previa (3) y otras (19). Aunque un criterio de inclusión era que el tumor fuera resecable, solo se pudo hacer una resección curativa en el 69.3% de los pacientes tratados con ECF vs 66.4% sin ECF. Las complicaciones postoperatorias (45.7% y 45.3%), el número de muertes a 30 días (5.6% y 5.9%) y la mediana de estancia hospitalaria (13 días) fueron similares en los dos grupos. La toxicidad de la QT postoperatoria no fue mayor que la de la QT preoperatoria. El diámetro máximo de los tumores resecados fue menor ( 3 cm vs 5 cm , p < 0.001) y hubo un mayor porcentaje de tumores T1 y T2 (51.7% vs 36.8%, p = 0.002) en el grupo de QT preoperatoria vs cirugía. En comparación con el grupo de cirugía, los pacientes con ECF tuvieron mayores probabilidades de SLP [hazard ratio (HR) 0.66; IC 95% 0.53-0.81; p < 0.001] y de SG (HR 0.75; IC 95% 0.60-0.93; p = 0.009). La supervivencia a 5 años fue 36.3% y 23.0%, respectivamente. Es decir, un incremento del 13% de la supervivencia a 5 años, lo que se corresponde con una reducción del 25% del riesgo de muerte.

Después de décadas de estudios negativos, actualmente se dispone de dos estrategias diferentes para el tratamiento complementario del cáncer gástrico resecable: la quimiorradioterapia postoperatoria (esquema del INT0116) y la quimioterapia perioperatoria (ECF), pero todavía existen importantes aspectos a investigar en nuevos ensayos clínicos prospectivos aleatorizados:

1. ¿ Es mejor la terapia perioperatoria o la postoperatoria? Aunque sería interesante comparar los resultados del INT0116 y del MAGIC, las diferencias en la selección de los pacientes y en el diseño de los estudios no lo permiten.

2. ¿Es más eficaz la quimiorradioterapia que la quimioterapia sola? ¿Cuál es la óptima indicación de la radioterapia? El papel de la RT en la prevención de la recidiva loco-regional en pacientes sometidos a una resección R0 con, al menos, una linfadenectomía D1 es una pregunta apropiada para futuros ensayos clínicos.

3. ¿Cuál es el mejor régimen de quimioterapia? En enfermedad metastática, el ECF posee mayor actividad que el FAMTX (5FU, adriamicina, metotrexate), que era el antiguo estándar del estadio IV . Aún así, la SG con ECF es solo 8.7 meses, con una supervivencia a 2 años del 14%. Recientemente otros citostáticos han demostrado su actividad en cáncer gástrico metastático. El docetaxel, el paclitaxel, el irinotecan, el oxaliplatino y la capecitabina son fármacos activos. Esquemas muy atractivos son el FOLFOX y las combinaciones de irinotecan, taxanos o capecitabina con platino . Además existe un gran interés en la introducción de los nuevos fármacos dirigidos contra dianas celulares, como los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, del receptor del factor de crecimiento epidérmico y del Her2/neu. . En esta línea de investigación, el MAGIC 2 va a randomizar a los pacientes con cáncer gástrico o gastroesofágico a recibir QT perioperatoria sola o con bevacizumab.

4. ¿Cuál es el mejor esquema de quimiorradioterapia postoperatoria? Se necesitan tratamientos postoperatorios más eficaces porque, actualmente en Europa y Estados Unidos, la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico son intervenidos de entrada. El actual US Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy after Resection of Gastric or Gastroesophageal Adenocarcinoma (Cancer and Leucemia Group B 80101) va a comparar el régimen ECF postoperatorio en combinación con radioterapia + 5FU vs el esquema del INT0116

5 .¿Cuál es la eficacia y tolerancia de la quimiorradioterapia preoperatoria? En otros tumores digestivos como el cáncer de recto o de esófago, la QT-RT preoperatoria reduce el tamaño tumoral y consigue remisiones completas patológicas (RCP). Recientemente, F. Rivera y col, del Grupo TTD, han finalizado un estudio fase II de quimioradioterapia preoperatoria con irinotecan, cisplatino y radioterapia concomitante en 40 pacientes con estadios III y IV M0 de cáncer gástrico resecable e irresecable. En otra serie de 32 pacientes tratados de forma preoperatoria con docetaxel y cisplatino, seguido de RT, se consiguió RCP en 14 casos y otros 10 tuvieron solo enfermedad microscópica residual después de la resección20. En un tercer estudio con cisplatino, 5FU, LV preoperatorio seguido de 45 Gy de RT + 5FU, los pacientes que alcanzaron respuesta completa o parcial patológica tuvieron una supervivencia mediana mas prolongada que los que no habían recibido el tratamiento neoadyuvante (63.9 vs 12.6 meses). Además, los índices de resección fueron más altos en los pacientes tratados con QT-RT preoperatoria 21.

Con la publicación del estudio MAGIC y la incorporación de los nuevos fármacos activos al arsenal terapéutico, se ha producido un impresionante avance en el tratamiento del cáncer gástrico. Nuevos ensayos clínicos responderán a las cuestiones planteadas y generarán nuevas hipótesis de trabajo.

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